刘妍团队利用人脑类器官阐明GABA抑制性神经元在伴有自杀行为抑郁症中的作用机制

发布时间:2023-02-08浏览次数:1228

 2023111日,澳门威斯人0168刘妍教授课题组和基础医学院郭兴教授课题组合作在EMBO Molecular MedicineIF=14.260)合作发表封面论文:Depressive patient-derived GABA interneurons reveal abnormal neural activity associated with HTR2C。该研究报道了伴有自杀行为的重性抑郁症(sMDD)患者来源的GABA能中间神经元和腹侧前脑类器官存在神经元形态学丰富度、电生理活性异常以及钙活性降低的表型,而通过干预HTR2C的基因的表达可挽救其异常的神经活性。



重性抑郁症(MDD)最严重的危害在于使患者产生自杀行为,但是鲜有报道研究MDD自杀的产生机制,主要原因在于缺少动态人源性模型。而利用携带患者遗传信息的诱导多能干细胞(induced Pluripotent Stem cells, iPSCs)分化的神经元和类器官进行研究,可能会为揭示sMDD的发病机制及药物研发带来新的希望。

本研究中通过将五位至少执行过一次自杀行为的抑郁症(sMDD)病人的外周血细胞进行重编程得到iPSCs,在体外定向诱导分化为GABA能中间神经元 (GABAergic interneurons, GINs) 和腹侧前脑类器官。作者发现sMDD来源的GINs表现出形态学异常、电生理兴奋性异常增加而钙活性降低的表型;此外,GIN亚型Calretinin (CR) somatostatin (SST) 神经元占比在sMDD中降低。转录组测序分析发现sMDD组中HTR2C表达降低,可能与sMDD异常的神经活性相关;最后作者通过使用FDA批准的小分子—5-HT2C受体激动剂Trazodone (Trzd) 以及调控基因表达等手段挽救了sMDD中异常的神经特性。

本研究为sMDD的机制研究以及药物筛选提供了一个动态的、方便进行基因调控的人源性细胞模型,揭示了sMDD病人在细胞层面的异常病理表型,并为将来的靶点药物开发和诊断治疗提供了依据。

该研究得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金优秀青年基金和面上项目及中科院先导A类专项(器官重建)的支持。澳门威斯人0168硕士研究生陆凯琴(2022届硕士毕业生)、博士研究生洪源(2020级在读)、东南大学生物科学与医学工程学院博士研究生陶梦丹(2021级在读)和澳门威斯人0168硕士研究生沈露萍(2020届硕士毕业生)为本论文的共同第一作者。



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